Le film suit le voyage de deux meilleures amies, Thelma (Geena Davis) et Louise (Susan Sarandon), qui décident de quitter leur vie mondaine et de se lancer dans un road trip pour échapper à leurs ennuis. Thelma est une femme au foyer timide contrôlée par son mari, tandis que Louise est une serveuse dure qui en a assez d'être méprisée par les hommes. En cours de route, le duo se retrouve dans diverses mésaventures, notamment se saouler, voler un dépanneur et être poursuivi par la loi. Leur voyage prend une tournure mortelle lorsqu'un homme tente de violer Thelma, et Louise finit par le tuer en état de légitime défense. Craignant que la loi ne soit pas de leur côté, ils décident de fuir au Mexique, la police étant à leurs trousses.